生物制剂推动了多种疾病治疗模式的革新，为临床干预提供了新的选择。但与之相伴的是，许多药物靶向的分子在机体中分布广泛，也在其他组织中承担重要的生理功能。因此，出于治疗目的阻断这些分子的同时，也可能带来不良反应。2020年，靶向IGF1R的单克隆抗体Teprotumumab获得美国FDA批准，成为首个适应症为甲状腺眼病的药物。然而在其获批时，其说明书已写明可能会加重既往患有炎症性肠病（IBD）患者的肠道症状。上市后，无IBD既往史的患者在接受Teprotumumab治疗后新发IBD的病例也陆续得到关注。这些临床观察提示IGF1R信号可能在肠道免疫反应中具有重要的保护作用。

IBD是一类慢性、非特异性的肠道炎症疾病，病情反复发作，迁延不愈，部分患者还面临严重的并发症、以及显著增加的结直肠癌风险。尽管治疗手段不断发展，仍有患者对药物治疗应答不足，或在治疗过程中逐渐失去应答，因此有必要进一步理解肠道炎症反应的调控机制。浆细胞样树突状细胞（pDC）与传统的树突状细胞不同，其抗原提呈能力较弱，经典的生物学功能是在抗病毒免疫中产生大量I型干扰素。既往临床研究发现，IBD患者循环中的pDC减少，而肠道黏膜中pDC增多，提示其可能参与疾病进程。但在肠道局部中，如何调控这些细胞的募集，以及背后的细胞间沟通机制仍有待阐明。

2026年9月24日，生命中心/清华大学基础医学院/免疫学研究所朱可可课题组、上海市免疫治疗创新研究院周磊课题组与康奈尔大学医学院Gregory F. Sonnenberg课题组合作在Science杂志发表题为“Fibroblasts restrain gut inflammation by IGF1-dependent regulation of innate lymphocytes”的研究论文，揭示了IGF1–IGF1R参与肠道炎症的细胞机制，鉴定出在人类和小鼠中保守存在的“成纤维细胞–ILC3–pDC”调控轴。

围绕IGF1–IGF1R信号调控肠道炎症反应的机制，研究团队首先在DSS诱导的结肠炎模型中发现，给予野生型小鼠anti-IGF1R抗体处理可加重肠道炎症。通过分析公开单细胞测序数据，利用报告小鼠（Igf1-EGFP）和抗体染色等多重策略，研究团队发现成纤维细胞是肠道IGF1的主要细胞来源，而3型固有淋巴细胞（ILC3）在肠道免疫细胞中高表达IGF1R。通过空间组学分析以及多种条件性敲除小鼠（Igf1^ΔPdgfra、Igf1^ΔGli1、Igf1r^ΔRORγt、Igf1r^ΔCd4、Rag1^-/-Igf1r^ΔRORγt等），研究团队证实成纤维细胞通过IGF1–IGF1R信号作用于ILC3，限制小鼠肠道炎症。

令人意外的是，这一机制并不通过经典的IL-22通路实现，ILC3缺失IGF1R后，其数量及IL-22产生未见明显变化。测序结果提示，趋化因子Cxcl10是IGF1R缺失导致肠炎加重的重要下游效应分子。CXCL10又称为γ干扰素诱导蛋白-10（IP-10），体外刺激（IFNγ vs IFNγ+IGF1）和体内敲除（Ifngr1^ΔRORγt、Ifngr1/Igf1r^ΔRORγt）实验表明，ILC3能够响应IFNγ的刺激产生CXCL10，而IGF1–IGF1R信号能够抑制这一反应。利用CXCL10的报告小鼠（Cxc10-EGFP）和多种条件性敲除小鼠（Cxcl10^ΔRORγt、Igf1r/Cxc10^ΔRORγt<论文中使用DKO指代>、Cxcl10^ΔCd4、Cxcl10^ΔLyz2），研究团队进一步明确了ILC3来源的CXCL10具有促炎作用，并发现敲除Cxcl10可以改善IGF1R缺失导致的肠炎加重。

结合IBD患者和小鼠肠道免疫细胞的公开单细胞数据、流式分析和体外迁移实验，研究团队发现，炎症状态下缺失IGF1R的ILC3会在CXCL10–CXCR3介导下招募pDC。抗体耗竭（anti-BST2）和遗传学耗竭（Igf1r^ΔRORγtBDCA2-hDTR）pDC均能够改善Igf1r^ΔRORγt小鼠的肠炎表型，证实pDC参与IGF1R信号缺失后的炎症加重。此外，Igf1r^ΔRORγt小鼠结肠pDC中Ifna表达升高，由此加重的小鼠肠道炎症可以被阻断下游Ⅰ型干扰素受体（Igf1r^ΔRORγtIfnar1^-/-）所挽救，支持IFNα信号参与该过程。

上述机制并不仅存在于DSS模型中，在自发性结肠炎（Il10^-/-）和肝螺杆菌联合anti-IL10R诱导的慢性结肠炎中也得到了相似结论。更为重要的是，研究团队分析公开的单细胞测序数据，发现人类肠道中以补体C3为代表基因的成纤维细胞亚群高表达IGF1，并在IBD患者中明显减少。患者手术样本的免疫荧光染色证实了该结论，人源ILC3的体外实验也显示IGF1能够抑制IFNγ诱导的CXCL10表达。此外，与邻近非炎症部位相比，患者炎症部位的C3⁺成纤维细胞比例下降、ILC3中CXCL10表达升高，pDC数量增加。相关性分析进一步显示ILC3中CXCL10的水平与C3⁺成纤维细胞的比例呈负相关、与pDC的比例呈正相关，支持“成纤维细胞–ILC3–pDC”调控轴在人类中的保守性及其与IBD的关联。

“成纤维细胞–ILC3–pDC”调控轴

本研究从临床观察出发，为理解抗IGF1R治疗相关的肠道炎症副作用提供了机制解释，揭示了成纤维细胞通过IGF1–IGF1R信号调控ILC3功能、限制肠道炎症的作用，拓宽了我们对“间质–免疫”相互作用的认识。同时，研究发现pDC能够响应肠道ILC3发出的招募信号，建立了“成纤维细胞–ILC3–pDC”调控轴，为理解IBD患者炎症部位的pDC浸润提供了新的机制依据。

周磊研究员（上海市免疫治疗创新研究院）、朱可可副教授（清华－北大开云手机网页登录页面/清华大学基础医学院/免疫学研究所）、Gregory F. Sonnenberg教授（康奈尔大学医学院）、刘睿超（清华大学基础医学院2026届博士毕业生）为本文的共同通讯作者。林青霞（上海市免疫治疗创新研究院博士生）、刘睿超、王强（上海市免疫治疗创新研究院博士后）、康兰（康奈尔大学医学院博士后）为本文的共同第一作者。陈柏源和卢瑜为本研究做出了重要贡献。胡小玉教授（西湖大学医学院）、刘冲教授（浙江大学/良渚实验室）、唐华教授（山东第一医科大学）、张泉教授（扬州大学）为本研究提供了重要帮助。朱可可实验室获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项、北京市自然科学基金、山西医科大学－清华大学医学院前沿医药生物技术研究专项等多项基金的资助。项目实施过程中得到了上海市免疫治疗创新研究院、清华大学免疫学研究所公共平台以及清华大学实验动物中心的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.aei0062