钙离子（Ca²⁺）是细胞内最重要的第二信使之一。众所周知，几乎所有病毒感染都会导致钙的细胞内释放及Ca²⁺信号通路的活化，因为病毒感染早期引发的细胞膜扰动和细胞骨架变化都会引发细胞内的钙释放。而病毒很好地利用了细胞内的钙信号，大量研究表明被感染细胞的钙释放及其下游信号对病毒感染、复制及成熟病毒释放都非常重要。从被感染细胞的角度来讲，由病原感染引发的钙释放其实是一个细胞内几乎“完美”的危险信号：1）它是感染后最早期的细胞内事件之一；2）存在于几乎所有细胞中（从原核到真核），应该被宿主细胞利用来应对感染，活化抗感染天然免疫。然而，以往大量的研究聚焦于Ca²⁺释放及信号对病毒自身的作用，比如Ca²⁺释放抑制可阻断病毒感染细胞，而Ca²⁺信号通路在天然免疫中的作用没有涉及。

cGAS-STING通路是细胞识别胞质DNA并启动天然免疫应答的核心通路，在抵抗DNA病毒感染、抗肿瘤免疫和自身免疫疾病中发挥关键作用。cGAS识别胞质DNA后合成第二信使cGAMP，进而激活位于内质网膜上的STING；STING随后离开内质网并转运至高尔基体及其来源的膜泡结构，通过与高尔基体内合成的硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）结合发生多聚化，同时招募并激活激酶TBK1和转录因子IRF3，诱导I型干扰素等细胞因子产生。同时，STING的活化还可以激活细胞自噬和诱导溶酶体生成，从而帮助细胞清除病原体。

2026年11月3日，北大-清华开云手机网页登录页面蒋争凡课题组与来鲁华课题组在Molecular Cell上在线发表了最新研究成果“Ca²⁺ is an intracellular danger signal promoting STING activation”。该研究发现宿主细胞利用钙释放作为病毒感染早期的危险信号，通过激活CaM–CaMKK–CaMK1D，导致STING的磷酸化及TBK1活化，进而激活cGAS-STING抗病毒天然免疫反应。

研究团队发现，抑制或敲除细胞内的钙离子受体钙调蛋白CaM或其下游激酶CaMKK、CaMK显著削弱DNA病毒感染、胞质DNA刺激及STING激动剂诱导的TBK1/IRF3活化和I型干扰素产生，也可减弱STING激活的细胞自噬和溶酶体生成，表明钙信号对于STING多方面的功能都有重要作用。机制研究发现CaMK中的CaMK1D可与STING相互作用并在多个位点磷酸化STING，这些磷酸化对于TBK1的活化至关重要。重要的是，STING磷酸化位点的突变并不影响STING的转运及其对TBK1的招募，而是决定TBK1是否可以活化及能否进一步激活IRF3，提示CaMK1D介导的STING磷酸化是STING信号由“组装”走向“激活”的关键许可步骤。基于AlphaFold3的STING-TBK1复合物结构预测发现STING的helix α6尾部2个保守的疏水性氨基酸（L189/L190）与TBK1的ATP-结合口袋（15-23 AA及K38）边的3个疏水性氨基酸（F24/V39/F45）结合并阻止ATP进入TBK1，从而抑制TBK1的磷酸化与活化；而CaMK1D介导的STING磷酸化则使其helix α6发生偏转解离与TBK1的结合，进而“许可”ATP进入TBK1的ATP-结合口袋，使TBK1可以发生磷酸化；其中STING-T256的磷酸化促进其与STING-R178发生静电相互作用，对于解除STING helix α6与TBK1的结合有重要作用。

研究团队进一步发现，病毒入侵引起的细胞膜扰动和细胞骨架变化可激活Rho GTP酶家族成员Rac，后者通过激活PLCβ-IP3R通路诱导内质网Ca²⁺释放（图1，左上）；随后STIMs-ORAIs介导的钙库操作性钙内流（Store-operated Ca²⁺ entry, SOCE）使得胞外Ca²⁺涌入细胞内放大钙信号，驱动CaM-CaMKK-CaMK1D级联反应和STING磷酸化（图1，下）。在无感染或者病理条件下，泄露到细胞质中的DNA活化cGAS产生的cGAMP或者STING激动剂（如SR717、di-ABZi）则可通过诱导STING转位离开内质网，激活TRPV2介导的内质网Ca²⁺释放（图1，右上），促进STING与STIM1解离，触发后续SOCE和STING活化（图1，下）。

图1. Ca²⁺作为细胞内危险信号启动TBK1-STING激活示意图

在小鼠的病毒感染模型中，钙信号相关分子对于宿主抵抗DNA病毒感染具有重要作用。另一方面，抑制CaMKK2则可显著减弱STING过度活化的相关炎症反应，提示钙信号轴既是抗病毒免疫所需的正调控机制，也可能成为干预STING相关自身免疫病的潜在靶点。

综上所述，本研究揭示了细胞中的Ca²⁺可以作为一种病毒感染的早期危险信号被宿主细胞所识别，并参与抗感染天然免疫的启动；发现了病毒感染导致细胞膜扰动、细胞骨架重塑、内质网Ca²⁺释放、SOCE、Ca²⁺信号和TBK1活化的信号链条。本研究还提出了cGAS-STING通路激活的双信号模型：细胞内钙释放激活CaMK1D并磷酸化STING，与经典的cGAS-cGAMP信号一同组成了STING激活不可或缺的共激活机制（图2）。这些发现拓展了人们对cGAS-STING通路活化机制的认识，也为感染性疾病、自身免疫病和肿瘤免疫治疗中精准调控STING活性提供了新的线索。

图2. cGAS-STING通路激活的双信号模型

邮箱：

jiangzf@pku.edu.cn

实验室主页：

https://web.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/17/50.html

研究方向： 

天然免疫赋予机体对病原及肿瘤细胞的抵抗力，是人类抵抗感染与肿瘤的第一道防线。天然免疫失调引起各种感染性疾病、自身免疫病和肿瘤。尤其重要的是，识别细胞内DNA的cGAS-STING通路，对肿瘤的免疫监视及免疫治疗都至关重要。蒋争凡实验室是世界上同期发现STING蛋白的三个实验室之一，对其生理学功能进行了深入系统的研究。发现ERIS的二聚体化对其激活天然免疫反应重要；细胞通过STING-TBK1活化STAT6及NF-kB在cGAS-STING通路中的重要作用；发现特异性降解3'3'-cGAMP的磷酸二酯酶；发现多种Caspase负调控天然免疫反应，避免过度的免疫反应及凋亡细胞保持“免疫沉默”的机制；发现锰元素在cGAS-STING通路中发挥“警报素”与“激动剂”的双重功能，以此为基础发现锰离子的免疫调节功能，为锰元素在体内的生理学功能，特别是作为免疫调节剂的功能研究打开了一个新的窗口，并揭示锰元素未来在抗感染、抗肿瘤及免疫佐剂等应用方面拥有广阔的前景。

邮箱：

lhlai@pku.edu.cn

实验室主页：

http://mdl.ipc.pku.edu.cn

研究方向：

生物物理化学，结构生物化学，结构生物信息学，计算生物学，计算化学

研究兴趣：

（1）蛋白质序列与结构关系及蛋白质全新设计；
（2）蛋白质相互作用与生物分子识别机制和功能蛋白质设计；
（3）基于靶标结构和基于生物分子网络的药物设计。